Magyarok és szövetségeseik : Hunyadi János kb. 12.000 fős banderiális serege ; Szilágyi János kb. 7.000 várvédője ; Kapisztrán János kb. 18–20.000 fős keresztes csapata ; kb. 200 kisebb hajó.
Törökök : II. Mehmed kb. 60–70.000 fős serege, kb. 60–70.000 fő kisegítő csapat (szolgák, kereskedők, stb.) ; kb. 200 hajóból (ebből 64 hadigálya) álló flotta ; kb. 150–200 ágyú (a hajóágyúkkal együtt).

Miután II. Mehmed 1453-ban elfoglalta Konstantinápolyt, a török seregek előtt egyetlen akadály állt a további európai hódítások útjában: Nándorfehérvár vára. A kulcsfontosságú helyen fekvő erősség megvédésének szükségessége nyilvánvaló volt a magyar és más európai vezetők számára is, ám mind a hazai, mind a nemzetközi viszonyok kuszasága azt eredményezte, hogy erőiket nem tudták megfelelően koncentrálni. Sem az V. Miklós, majd utóda, III. Callixtus pápa által hirdetett keresztes hadjárat, sem a magyar főurak, illetve más keresztény uralkodók által ígért segítség nem állt készen az ostrom idejére. A Kapisztrán János (Giovanni di Capistrano) által vezetett keresztes sereget fegyverzetbeni és kiképzésbeli hiánya nem tette igazán ütőképes haddá, sokkal inkább kiképzetlen, de lelkes önkénteseknek tekinthetjük őket, mintsem fegyveres erőnek. Egyedül Hunyadi (és Szilágyi) jól felszerelt, harcedzett serege volt az, ami útját állhatta az oszmán terjeszkedésnek. Megjegyzendő, hogy a „magyar” haderőben más nemzetek fiai (pl. Brankovics György 8.000 szerb katonája) is küzdöttek.

A török sereg a Duna és a Száva között ütött tábort, hajóikkal pedig megpróbálták elállni a víz felől a várhoz vezető utat, reményeik szerint elszigetelve Szilágyi várvédőit Hunyadi és Kapisztrán közeledő seregétől. Hajóikkal, melyeket szorosan egymáshoz láncoltak, gyakorlatilag elzárták a Dunát. Ez volt az első ismert hajózár a történelemben. Arra viszont már nem maradt erejük, hogy a part felől is védjék magukat, s ez végzetesnek bizonyult. Az ostromot július 4-én kezdték, folyamatosan ágyúzva a várat, melynek falai egyre több kárt szenvedtek. A védők helyzete lassan tarthatatlanná vált, csak abban reménykedhettek, hogy az időközben megérkező hadak be tudják juttatni az erősítést. Erre egyetlen megoldás kínálkozott: a folyó felőli segítségnyújtás. Hunyadinak sikerült értesítenie Szilágyit, hogy támadást tervez a hajók ellen, s mivel a törökök nem számolták fel a vár körül a part menti kikötőket, így július 14-én a magyar sereg két irányból is rájuk tudott rontani. A parton a nehézlovasság ügyelt arra, hogy a törökök ne legyenek képesek segítséget küldeni. A magyarok a kicsi hajókat, sokszor inkább ladikokat megerősítették, orrukba több esetben ágyút is szereltek, és erős fegyverzetű katonákkal rakták tele őket.

Elkeseredett kézitusa bontakozott ki, a magyaroknak a folyó sodra által támogatott első támadását megállították ugyan, de a vár felől éppen időben érkezett meg az erősítés. Hiába voltak a törököknek jóval nagyobb, erősebb hajóik és jelentős számbeli fölényük, flottillájuk végül súlyos károkat szenvedett, majd szétszóródott.
Miután megnyílt az út a várhoz, Hunyadi és a keresztesek egy része csatlakozott a védőkhöz, a maradék had pedig a Száva szigetén ütött tábort, folyamatosan fenyegetve ezzel a törökök bal szárnyát. További egy héten át tartott a vár ágyúzása, mely július 20-ára már Hunyadi szerint is „inkább mező volt, semmint erősség”. Ennek ellenére valószínűsíthetjük, hogy a 21-ére II. Mehmed által elrendelt általános roham korai próbálkozás volt, de mivel táborában kiütött a pestis, más körülmények mellett ez is arra ösztönözte, hogy ne várjon tovább.

A késő délután indult első rohamot követően a török sereg rövidesen behatolt a városba. Hunyadi nehézlovassága ekkor kitört a belső várból, és rettenetes pusztítást okozott az első hullám kevésbé képzett és felszerelt csapatai között. A következő roham során mindkét fél pihent erőket is mozgósított, és elkeseredett küzdelem bontakozott ki, melyben a védők élveztek előnyt, ugyanis a szűk, romos terepen nem tudott érvényesülni az ostromlók létszámfölénye. Ennek ellenére a vár helyzete válságosra fordult, egy, a belső várban tartott tanácskozáson még a megadás lehetősége is felmerült. A magyarok mégis a harc mellett szavaztak, s következett a harmadik roham, melynek során a legkritikusabb pillanatban került sor a horvát származású Dugovics Titusz legendákban megénekelt állítólagos hőstettére. A fáma szerint látván, hogy egy török kitűzi a próféta zöld zászlaját a várfokra, odarohant, és mivel nem bírt az ellenséggel, magával rántotta őt a mélybe. Hajnalban Hunyadi újra kitört, de mivel mindkét sereg súlyos veszteségeket szenvedett és vészesen kimerült, a fővezérek inkább a kivárásra játszottak.

Minden vezéri szándék ellenére mégis döntő fordulatra került sor. A keresztesek előbb a várból, majd az addig tétlenségre kárhoztatott csapataikkal a Száván túlról is kezdtek átszivárognia török tábor felé, és birtokba vettek egy dombot a Száva mentén. A szigetről egyre többen csatlakoztak, így Kapisztránnak nem volt más választása, mint átmenni hozzájuk. A fellelkesedett kereszteseket a balszárnyon álló anatóliaiak ágyúi felé fordította, akik futásnak eredtek, nem feltétlenül gyávaságból, hanem talán azért, mert jelentős részük keresztény zsoldoskatona volt, akikre nagy hatással lehetett a Kapisztrán vezette keresztes had. Ekkor mindkét parancsnok riadót rendelt el. Mehmed lépett először – és vesztett. Legerősebb csapataival a keresztesek ellen fordult, védtelenül hagyva a várkaput és a jobb szárnyon álló ruméliai tüzérséget. Hunyadi észrevette a lehetőséget, legképzettebb katonáival megtámadta a ruméliai ágyúkat, majd részben azok tüzét is korábbi gazdáik ellen fordítva hátba támadta Mehmed főerőit. A teljes megsemmisülést csak a Száva partjánál állomásozó szpáhik közbelépése tudta megakadályozni. Másnapra a török sereg maradéka szinte szó szerint elfutott.

Hunyadinak nem volt lehetősége, hogy az ostrom után üldözze az oszmán sereg túlélőit, de a pápának és az európai uralkodóknak írott leveleiben felvetette annak lehetőségét, hogy eljött az alkalom Európa teljes felszabadítására. Erre viszont nem került sor: a magyar táborra is átterjedt a pestis, amit Hunyadi is elkapott. A fővezér augusztus 11-én elhunyt, a keresztes hadjáratra összeállt seregek pedig feloszlottak. Ennek ellenére Nándorfehérvár megvédése nagy jelentőséggel bírt, hiszen Magyarország határait ezt követően jó ideig nem fenyegették a török hódítók.