Kr. e. 331

Makedónok : Nagy Sándor ; Parmenión, Kraterosz, Filotasz ; kb. 30.000 nehézgyalogos, kb. 9.000 könnyűgyalogos, kb. 7.000 lovas
Perzsák : III. Dareiosz ; Bésszosz, Mazeosz, kb. 4.000 nehézgyalogos, kb. 50.000 könnyűgyalogos, kb. 35.000 lovas, kb. 200 harci szekér, 15 harci elefánt

Miután Isszosznál Kr. e. 333-ban legyőzte a perzsákat, Nagy Sándor készen állott arra, hogy döntő csapást mérjen ellenfelére. Dareiosz is tudatában volt, hogy alighanem sorsdöntő összeütközésre kerül majd sor a két birodalom hadereje között, ezért igyekezett megtenni minden fontosabb előkészületet. Nagy sereget gyűjtött, majd kiválasztotta azt a csatateret, mely ellentétben az isszoszival, lehetőséget biztosított neki arra, hogy számbeli fölényét kiaknázza. Mivel a területi adottságok nem adtak lehetőséget Sándornak alternatívára, Dareiosz még azt is megtehette, hogy a terepet is előkészítette: elgyengette a területet, hogy az optimális legyen kaszás harci kocsijai számára. Az ütközet előtt Sándor alaposan felmérte a körülményeket, és arra a megállapításra jutott, hogy a perzsák bekerítő hadmozdulatát lehetetlen megakadályozni. Éppen ezért előre felkészült arra, hogy ez megtörténik majd, ezért hadrendjében középütt a makedón falanx mögött elhelyezett egy másodikatis, mely egy „hátra arc!” parancsot követően máris készen állt a bekerítést végzők elleni küzdelemre. Ezen túl igyekezett elhitetni az ellenféllel, hogy éjszaka fog támadni, ezért a perzsák végig ébren voltak, míg a macedón sereg pihenten vehette fel a küzdelmet. Megjegyzendő még annak fontossága, hogy bár Sándor serege kisebb volt, de sokkal összeszokottabb és összetartóbb,mint a vegyes összetételű perzsa haderő.

Mint sok más ókori ütközetről, így a gaugamélai csatáról sem állnak rendelkezésünkre pontosnak és minden részükben objektívnek minősíthető leírások. Annál is inkább nehéz rekonstruálni az összecsapást, mert a terepadottságok miatt mindjárt a csata elején hatalmas porfelhő támadt, melyen át nehezen lehetett követni a csapatmozgásokat, de gondokat okozott a kommunikáció is az egyes egységek és a vezérek között. Az összekovácsolt macedón sereg ebből is előnyt tudott formálni.
Az mindenesetre tény, hogy Sándor a jobb szárnyra helyezte támadásának súlypontját, rákényszerítve ezzel a perzsákat, hogy harci szekereiket ott is bevessék, ahol már nem volt elegyengetve a terep. Dárdákkal és nyilakkal megtizedelték őket, majd a falanx sorai szétnyíltak, a réseken átrobogó kaszás szekereket ezután a hátsó sorokban egyenként elintézték. Ezzel Dareiosz egyik legfőbb előnyét veszette el: a túl korán támadó szekereket nem követte időben a lovasság, amely így nem tudott betörni a falanx réseibe.

A perzsa balszárnyon kialakuló heves összecsapásban Dareiosz lovassága kezdett megingani. Megsegítésükre a fővezér középről küldött lovasokat, meggyengítve ottani erőit. Sándor azonnal ki is aknázta a lehetőséget: személyesen vezette a támadást a perzsa közép ellen, ahol Dareiosz is tartózkodott. Az elbeszélések szerint Dareiosz kocsihajtója elesett, amit a nagy zűrzavarban sokan úgy láttak, mintha magát az uralkodót érte volna végzetes sebesülés. Mindenesetre a perzsa derékhad meghátrált, és ekkorra balszárnyuk is elvesztette a küzdelmet.
Mindeközben jobb oldalon sikereket értek el. Visszavonulásra késztették a Parmenión vezette makedón balszárnyat, és jó esélyük volt arra, hogy megsemmisítsék Sándor hátrahagyott táborát. A hátsó falanx azonban megfordult, és legyőzte a perzsákat. A bekerítő hadmozdulatot folytató Mazeosz lovasait pedig a Dareioszt üldözőbe vett, Sándor által irányított lovasság visszatérése késztette meghátrálásra, de valószínűleg a perzsa balszárny visszavonulásásban annak is szerepe volt, hogy közben hírt kaphattak a derékhad és a jobbszárny megfutamodásáról.

A csatát követően Sándor kitartóan üldözte a perzsa hadat, megakadályozandó egy új sereg felállítását. Dareioszt rövidesen egyik alvezére, Bésszosz megölte, így a macedón uralkodó soha nem látott hatalomra tett szert. Az összecsapás nemcsak egy birodalom végét jelentette, de egy új korszak, a hellenizmus kezdetét is, amely meghatározó tényezőjévé vált a világtörténelemnek.